Después de aparecer en anuncios de comerciales y en programas de radio, el primer trabajo importante en el medio que tuvo Mandel Bruce Patinking fue como el Che en el musical Evita de Lloyd Webber en 1979.
Aquel año el novato Patinking ganó el premio Tony como mejor actor de soporte e un musical y empezó a trabajar en el cine para películas como Yentl y Ragtime.
En 1984 regresó a Broadway en el musical ganador del premio Pulitzer Sunday in the Park with George, por el que recibió una nominación como mejor actor protagónico, pero perdió en la contienda por el trofeo frente a George Hearn que aquel año había interpretado a Albin en La Cage aux Folles
Mientras continuaba sus apariciones en cine Patinkin apareció en varios musicales ganadores del Tony durante esa época, por ejemplo The Secret Garden en donde permaneció por 706 funciones. He also released two solo albums, titled Mandy Patinkin and Dress Casual.
Su tercera nominación la obtuvo por una producción del New York Shakespeare Festival's en 2002 llamada The Wild Party,
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