LuPone ha ganado dos veces el Tony a mejor actriz. Empezó su carrera en 1972 como miembro de la compañía de The Acting Company. Protagonizó Evita en 1979, y apesar de que asegura fue una de las peores experiencias de su vida, recibió su primer premio Tony.
Cuatro años antes había recibido su primera nominación como actriz protagónica en un musical por "The Robber Bridegroom"
En 1985 interpretó a Fantine en el estreno inglés de "Les Miserables" y recibió un premio Olivier por su papel. Regresó a Broadway en 1987 para un revival de "Anything Goes". Seis años después se desató el famoso escándalo con Andrew Lloyd Webber por el papel de Norma Desmond en "Sunset Blvd".
La lista de obras en las que ha participado es enorme, y también son numerosos los conciertos y presentaciones especiales que ha hecho alrededor del mundo. Su segundo Tony llegó en 2008 cuando protagonizó "Gypsy".
Antes de este premio estuvo nominada por "Sweeney Todd" y un año después de ganar el Tony volvió a estar nominada por "Women on the Verge of a Nervious Breakdown".
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